Thuốc TENOXIL

Nhóm thuốc: Thuốc trị ký sinh trùng, chống nhiễm khuẩn, kháng virus,kháng nấm

Dạng bào chế:Viên nén bao phim

Đóng gói:Hộp 3 vỉ x 10 viên

Thành phần - Thuốc TENOXIL

Tenofovir disoproxil (dưới dạngTenofovir disoproxil fumarat) 245mg

SĐK:VN2-356-15

HIV-1: TENOXIL được chỉ định kết hợp với thuốc kháng retrovirus khác để điều trị nhiễm HIV-1 ở bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên.

Hiệu quả của TENOXIL dựa trên kết quả nghiên cứu điều trị cho các bệnh nhân chưa từng điều trị trước đó, bao gồm các bệnh nhân có số lượng virus lớn (>100.000 bản sao/ml) và các nghiên cứu trong đó TENOXIL được dùng bổ sung vào liệu pháp điều trị cơ bản (chủ yếu là liệu pháp kết hợp 3 thuốc) cho bệnh nhân trước đó đã từng điều trị thuốc chống retrovirus nhưng thất bại (<10.000 bản sao/ml, chủ yếu là bệnh nhân có <5.000 bản sao/ml).

Lựa chọn TENOXIL để điều trị cho những bệnh nhân đã từng điều trị thuốc chống retrovirus trước đó phải dựa trên kết quả thử nghiệm tính nhạy cảm của virus và/hoặc tiền sử điều trị của bệnh nhân.

Viêm gan B mạn tính: TENOXIL được chỉ định viêm gan B mạn tính ở người lớn với chức năng gan còn bù, với bằng chứng hoạt động nhân bản của virus, nồng độ alanin aminotransferase (ALT) tăng cao liên tục và bằng chứng mô học của viêm đang hoạt động và/hoặc xơ hóa.

Chỉ định này dựa trên chủ yếu đáp ứng mô học, vi rút học, hóa sinh & huyết thanh học ở bệnh nhân trưởng thành chưa điều trị bằng nucleosid với viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính  & HBeAg âm tính với chức năng gan còn bù.

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC:

Tenofovir disoproxil fumarat(TDF)  là một acyclic nucleosid phosphonat diester tương tự adenosine monophosphate. Ban đầu TDF cần đến quá trình thủy phân để chuyển thành tenofovir và sau đó phosphoryl hóa bởi enzym thuộc tế bào chuyển thành tenofovir diphosphat. Tenofovir diphosphat ức chế chế hoạt tính enzym sao chép ngược HIV-1 bằng cách thay thế chất nền tự nhiên deoxyadenosin 5’ và kết thúc chuỗi DNA sau khi hợp nhất vào DNA. Tenofovir diphosphat ức chế yếu DNA polymerase, ở động vật có vú và DNA polymerase ty thể.

CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu: Tenoxil tan trong nước tạo thành dạng diester của hoạt chất TDF. Sinh khả dụng đường uống lúc đói của TDF xấp xỉ 25 %. Sau khi uống đơn liều Tenoxil ở bệnh nhân bị HIV-1 lúc bụng đói, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh đạt được sau khoảng 1 ± 0,4 giờ, Cmax và AUC lần lượt là 296 ± 90 mg ng/mL và 2287 ± 685 ng/mL/giờ.

Đặc tính dược động học của TDF thể hiện ở liều TENOXIL khoảng từ 75 đến 600 mg và không có tác dụng ở liều lặp lại.

Phân bố: Trong thử nghiệm in vitro sự gắn kết của TDF với huyết thanh hoặc protein huyết tương người lần lượt nhỏ hơn 0,7 và 7,2, nồng độ TDF thay đổi từ 0,01 tới 25 µg/mL. Thể tích phân bố ở nồng độ đỉnh là 1,3 ± 0,6 L/kg và 1,2±0,4 L/kg và dùng đường tiêm tĩnh mạch TDF là 1,0 mg/kg và 3,0 mg/kg.

Chuyển hóa và thải trừ:

Trong thử nghiệm in vitro cho thấy cả tenofovir disoproxil và tenofovir đều là chất nền của enzym CYP450. Sau khi tiêm tĩnh mạch tenofovir, khoảng 70-80 % liều được tìm thấy trong nước tiểu ở dạng chưa chuyển hóa TDF trong vòng 72 giờ. Sau khi uống đơn liều Tenoxil, thời gian bán thải của TDF trong vòng 17 giờ. Sau khi uống đa liều Tenoxil mỗi lần/ ngày (lúc đói), 32 ± 10% liều được tìm thấy trong nước tiểu trên 24 h. Tenofovir được thải trừ bằng việc kết hợp lọc qua cầu thận và bài tiết qua ống thận. Vì thế sự cạnh tranh đào thải với những chất cũng bài tiết qua thận.

Liều lượng - Cách dùng

Liệu pháp nên được thiết lập bởi 1 bác sĩ có  kinh nghiệm trong điều trị cho bệnh nhân Nhiễm HIV. Với các trường hợp bệnh nhân không nuốt được thuốc, TENOXIL có thể được sử dụng dưới dạng hòa tan viên nén trong ít nhất 100 ml nước, nước cam ép hoặc nho ép.

Liều đề nghị là 300 mg (1 viên) 1 lần/ ngày cùng với bữa ăn.

SỬ DỤNG QUÁ LIỀU:

Nếu quá liều xảy ra, bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ và các biện pháp hỗ trợ cần thiết. Tenofovir có thể bị loại bỏ qua thẩm tách máu, độ thanh thải  trung bình của tenofovir qua thẩm tách máu khoảng 134 ml/phút. Đào thải tenofovir bằng thẩm tách phúc mạc vẫn chưa được nghiên cứu.

Chống chỉ định:

TENOXIL chống chỉ định cho bệnh nhân mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tương tác thuốc:

Các nghiên cứu tương tác thuốc chỉ được thực hiện trên người lớn.

Dựa trên các kết quả nghiên cứu in vitro và quá trình chuyển hóa đã biết của tenofovir, cho thấy tenofovir có thể tương tác với các thuốc khác qua hệ thống CYP 450 liên quan giữa tenofovir và các thuốc khác.

TENOXIL không nên dùng chung với adefovir dipixil.

Tenofovir được lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực nhờ các yếu tố vận chuyển anion hữu cơ (hOAT1). Kết hợp điều trị TDF với các thuốc khác cũng được bài tiết tích cực qua thận nhờ các yếu tố hOAT1 (như cidofovir) có thể gây tăng nồng độ Tenofovir hoặc của thuốc được điều trị kết hợp.

Kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác:

Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Enfavirenz, Nelfinavir và Saquinavir ( dẫn chất của Ritonavir) kết hợp điều trị với TDF không gây tương tác có giá trị lâm sàng.

Khi TDF được sử dụng kết hợp với lopinavir/ritonavir, không có sự thay đổi về dược động học của lopinavir và ritonavir được ghi nhận. AUC của tenofovir tăng xấp xỉ 30 % khi TDF được sử dụng kết hợp với lopinavir/ritonavir. Nồng độ của tenofovir cao hơn có liên quan đến tác dụng có hại của tenofovir, bao gồm rối loạn thận.

Khi didanosin được uống trước 2 giờ hoặc đồng thời cùng TDF, AUC của didanosin tăng trung bình lần lượt là 48% và 60%. AUC trung bình của didanosin tăng 44% khi dung trước tenofovir 1 giờ. Trong cả 2 trường hợp các thông số dược động học của tenofovir sử dụng đều có sự thay đổi. Do vậy không nên kết hợp TDF và didanosin.

Khi TDF được sử dụng cùng atazanavir, giảm nồng độ atazanavir được ghi nhận ( giảm lần lượt 25% và 40% AUC và Cmin với hàm lượng atazanavir là 400 mg). Khi ritonavir kết hợp với atazanavir, không có ảnh hưởng của tenofovir lên atazanavir, Cmin giảm nhệ, trong khi AUC giảm tương tự như trường hợp trên (giảm lần lượt 25 % và 26% AUC và Cmin với liều 300/100 mg). Kết hợp atazanavir/ritonavir với TDF gây tăng tích lũy tenofovir. Nồng độ của tenofovir cao hơn có liên quan đến tác dụng có hại của tenofovir, bao gồm rối loạn thận. Kết hợp điều trị hợp atazanavir/ritonavir với TDF đã được chứng minh qua 1 nghiên cứu lâm sàng.

Các tương tác khác:

Kết hợp TDF với methazon, ribavirin, rifampicin, adefovir dipivoxil hoặc các hooc môn tránh thai chứa norgestimat/ethinyl estradiol không gây tương tác dược động học. TDF được uống cùng với thức ăn, do thức ăn làm tăng sinh khả dụng của tenofovir.

Tác dụng phụ:

Xấp xỉ 1/3 bệnh nhân có tác dụng phụ trong khi điều trị với TDF với các thuốc kháng retrovirus. Các phản ứng này thường là các phản ứng về tiêu hóa nhẹ đến trung bình.

Tỷ lệ rất thường xuyên ( ≥ 1/10), thường xuyên ( ≥ 1/100, <1/10), không thường xuyên ( ≥ 1/1000, <1/100), hiếm ( ≥ 1/10.000, <1/1000) hoặc rất hiếm ( <1/10.000) bao gồm các báo cáo có liên quan, hoặc không biết (xác định qua giám sát an toàn tiền marketing và tỷ lệ ước tính từ các dữ liệu sẵn có).

Chuyển hóa và dinh dưỡng: rất thường xuyên: giảm phosphat huyết.

Hệ thần kinh trung ương: rất thường xuyên: hoa mắt

Hệ tiêu hóa: rất thường xuyên: tiêu chảy buồn nôn, nôn.

Xấp xỉ 1% bệnh nhân điều trị TDF phải ngừng điều trị do các tác dụng phụ đường tiêu hóa.

Liệu pháp kết hợp các thuốc kháng retrovirus có liên quan đến bất thường chuyển hóa như tăng triglycerid máu, tăng cholesterol máu, kháng insulin, tăng glucose máu và tăng lactat máu, tái phân bố chất béo trong cơ thể (loạn dưỡng lipid) trên bệnh nhân nhiễm HIV bao gồm cả nhiễm mỡ dưới da mặt và ngoại biên, tăng mỡ trong ổ bụng và nội tạng, phì đại tuyến vú và tích lũy mỡ ở phần hông (bướu lưng).

Với bệnh nhân nhiễm HIV suy giảm miễn dịch tại thời điểm thiết lập liệu pháp kết hợp thuốc kháng retrovirus (CART), phản ứng viêm không có triệu chứng hoặc bội nhiễm cơ hội có thể phát sinh.

Đã có báo cáo về các trường hợp hoại tử xương khi thiết lập liệu pháp kết hợp thuốc kháng retrovirus (CART), đặc biệt với bệnh nhân đã biết trước các nguy cơ rủi ro, gây tiến triển tình trạng HIV hoặc tích lũy thuốc kéo dài. Tỷ lệ về trường hợp này chưa được biết.

Viêm gan B: Đánh giá phản ứng có hại từ nghiên cứu lâm sàng dựa trên kinh nghiệm ở hai nghiên cứu mù đôi có kiểm soát so sánh trên 641 bệnh nhân viêm gan B mãn tính và cơ năng gan được bù trừ tiếp nhận điều trị với tenofovir disoproxil 245 mg (dạng fumarat) hằng ngày (n= 426) hoặc adefovir dipivoxil 10 mg hằng ngày (n= 215) trong 48 tuần.

Các tác dụng phụ còn nghi ngờ (có thể ) liên quan đến việc điều trị được liệt kê bên dưới dựa vào nhóm cơ quan tỷ lệ tuyệt đối. Với mỗi nhóm, tác dụng không mong muốn được trình bày thường xuyên (≥1/100, <1/10).

Rối loạn hệ thần kinh trung ương: thường xuyên: nhức đầu.

Rối loạn hệ tiêu hóa: thường xuyên: tiêu chảy, nôn, đau bụng, buồn nôn, căng bụng, đầy hơi.

Rối loạn hệ gan mật: thường xuyên: tăng ALT

Rối loạn thông thường và nơi dùng: : thường xuyên: mệt mỏi

Đợt cấp trong quá trình điều trị: Ở nghiên cứu bệnh nhân chưa dùng nucleoside, tăng ALT trong điều trị > 10 lần ULN (giới hạn trên bình thường) và > 2 lần mức bình thường xảy ra ở 2,6% bệnh nhân được điều trị với TDF ngược lại 1,9% ở bệnh nhân điều trị với adefovir dipivoxil. Trong số đó bệnh nhân được điều trị với TDF, tăng ALT trong khi điều trị có thời gian ở giữa sau khi bắt đầu đợt tấn công 8 tuần, nếu tiếp tục điều trị, đa số các trường hợp giảm a≥2log10 copies/ml lượng virus trong máu trước khi hoặc cùng lúc với việc tăng ALT. Giám sát định kỳ chức năng gan được khuyến nghị trong thời gian điều trị.

Thông báo cho bác sĩ các tác dụng phụ gặp phải khi dùng thuốc.

Chú ý đề phòng:

TENOXIL không được sử dụng cùng với bất kì thuốc khác có chứa TDF.

TDF chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân dưới 18 tuổi.

Tenofovir chủ yếu được bài tiết qua thận. Do vậy cần phải điều chỉnh liều dùng cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50 ml/phút

Bệnh nhân suy thận, có thể giảm phosphat huyết, đã được báo cáo khi sử dụng TDF.

Cần theo dõi chức năng thận trước khi uống TENOXIL, mỗi 4 tuần trong 1 năm đầu điều trị, và sau mỗi 3 tháng sau đó.

Tránh dùng TDF kết hợp với các thuốc cũng gây độc cho thận. Nếu việc kết hợp TDF và các thuốc cũng gây độc cho thận không thể tránh khỏi, chức năng thận nên được theo dõi hàng tuần.

TDF chưa được đánh giá trên lâm sàng với bệnh nhân đang sử dụng thuốc được bài tiết qua thận bởi cùng 1 yếu tố vận chuyển (hOTA1- yếu tố vận chuyển anion hữu cơ 1) ( như adefovir dipivoxil, cidofovir là các yếu tố gây độc cho thận). Trừ khi thật sự cần thiết, việc kết hợp các thuốc này không được khuyến cáo, nhưng nếu không thể tránh khỏi thì cần theo dõi chức năng thận hàng tuần.

Trong 1 nghiên cứu, TDF với stavudin trong kết hợp với lamivudine và efavirenz trong điều trị bệnh nhân không dùng kháng retrovirus, giảm nhẹ mật độ khoáng xương ở hông và cột sống đã được ghi nhận ở 2 nhóm điều trị. Nếu nghi ngờ có các bất thường về xương, cần tham khảo ý kiến của thầy thuốc có kinh nghiệm.

TDF nên được tránh sử dụng trong các bệnh nhân đã từng điều trị kháng retrovirus với chủng tiềm ẩn đột biến K65R.

TDF chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân 65 tuổi. Bệnh nhân cao tuổi thường hay suy thận, do vậy cần thận trọng khi sử dụng TDF cho đối tượng này.

Bệnh gan: TDF không bị chuyển hóa bởi các enzym gan. Không có sự thay đổi dược động học đáng kể được ghi nhận.

Đợt bùng phát trong khi điều trị: Đặc trưng bởi tăng thoáng qua ALT trong huyết thanh, sau khi bắt đầu điều trị khoảng 4-8 tuần, ALT có thể tăng ở một vài bệnh nhân bởi sự giảm nồng độ HBV DNA trong huyết thanh. Bệnh nhân xơ gan có thể có nguy cơ viêm gan mất bù sau đợt bùng phát viêm gan, và vì vậy nên theo dõi chặt chẽ trong quá trình điều trị.

Đợt bùng phát sau khi ngừng điều trị: Thường liên quan đến tăng HBV DNA, và đa số dường như tự giới hạn . Tuy nhiên, đợt bùng phát nặng bao gồm tử vong đã được báo cáo. Nên theo dõi định kỳ chức năng gan cả lâm sàng và labo tiếp theo ít nhất 6 tháng sau khi ngưng điều trị viêm gan B. Ở bệnh nhân bị bệnh viêm gan đang tiến triển hoặc xơ gan, ngừng điều trị không được khuyến nghị bởi vì đợt bùng phát viêm gan có thể dẫn đến mất bù chức năng gan.

Đợt bùng phát đặc biệt nghiêm trọng, và đôi khi gây chết người ở bệnh nhân chức năng gan mất bù.

Đồng thời bị bị viêm gan C hoặc D: Không có dữ liệu

Đồng thời bị HIV-1 và viêm gan B: Do nguy cơ phát triển kháng HIV, TDF chỉ nên sử dụng như là một phần của chế độ điều trị thích hợp retroviral. Bệnh nhân suy gan trước đây bao gồm viêm gan mãn tính tăng mức độ bất thường của chức năng gan trong khi kết hợp điều trị retroviral và nên được theo dõi dựa vào thao tác chuẩn. Nếu có bằng chứng bệnh gan nặng hơn ở những bệnh nhân này, gián đoạn hoặc ngưng điều trị nên được xem xét. Tuy nhiên lưu ý rằng tăng ALT có thể là một phần của thanh thải HBV trong khi điều trị với tenofovir.

Nhiễm acid lactic: thường kết hợp với bệnh gan nhiễm mỡ, đã được báo cáo khi sử dụng các thuốc tương tự nucleosid. Các triệu chứng bao gồm các triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, nôn và đau bụng), khó chịu không đặc hiệu, mất cảm giác ngon miệng, giảm cân, các triệu chứng hô hấp (thở nhanh, thở sâu) hoặc các triệu chứng thần kinh (bao gồm khả năng kém điều khiển máy móc). Nhiễm acid lactic có thể gây tử vong cao và có thể liên quan đến viêm tụy, suy gan hoặc suy thận. Nhiễm acid lactic thường xảy ra sau vài tháng điều trị. Nên ngừng khi có các triệu chứng tăng lactat máu và nhiễm lactic chuyển hóa, tiến triển to gan, hoặc tăng nhanh nồng độ aminotransferase.

Các bệnh nhân có khả năng tăng các nguy cơ rủi ro nên được theo dõi chặt chẽ.

Liệu pháp kết hợp kháng retrovirus liên quan đến sự tái phân bố chất béo (loạn dưỡng lipid) trong thể bệnh nhân nhiễm HIV. Các nghiên cứu về các trường hợp này hiện chưa được biết. Cơ chế của việc này cũng chưa rõ ràng. Cân nhắc đến việc kiểm tra nhanh nồng độ lipid trong huyết thanh và glucose trong máu.

Các thuốc tương tự nucleosid và nucleotid đã được chứng trong in vitro và in vivo gây tổn thương các ty lạp thể ở nhiều mức độ khác nhau. Đã có các báo cáo về rối loạn ty lạp thể ở những đứa trẻ sơ sinh do các thuốc tương tự nucleosid. Các tác dụng có hại được báo cáo chủ yếu là rối loạn máu ( thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính), rối loạn chuyển hóa (tăng lactat huyết, tăng lipase huyết). Các hiện tượng nay thường thoáng qua. Thai nhi trong tử cung người mẹ đã sử dụng các thuốc tương tự nucleosid, thậm chí cả thai nhi không bị nhiễm HIV, nên được theo dõi cả lâm sàng và xét nghiệm, và cũng nên kiểm tra khả năng rối loạn nhiễm sắc thể khi có các triệu chứng và dấu hiệu có liên quan. Các kết quả hiện không ảnh hưởng đến các khuyến cáo khi sử dụng liệu pháp kháng retrovirus cho phụ nữ có thai để ngăn lây truyền từ mẹ sang con.

Hội chứng phản ứng miễn dịch: Với bệnh nhân nhiễm HIV suy giảm miễn dịch tại thời điểm thiết lập liệu pháp kết hợp kháng retrovirus (CART), phản ứng viêm không có triệu chứng hoặc các mầm bệnh cơ hội phát sinh gây các tình trạng nghiêm trọng trên lâm sàng hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng. Các phản ứng như vậy thường xảy ra trong một vài tuần hay vài tháng đầu thiết lập CART. Ví dụ như viêm võng mạc do cytomegalovirus, nhiễm trùng trực khuẩn lao phổ biến và/ hoặc cục bộ, và viêm phổi do Pneumocystis carinii. Bất kỳ triệu chứng viêm nào nên được đánh giá và điều trị thay thế khi cần thiết.

Hoại tử xương: các trường hợp hoại tử xương đã được báo cáo đặc biệt ở bệnh nhân nhiễm HIV đang tiến triển và/hoặc điều trị kết hợp kháng retroviral lâu dài (CART). Bệnh nhân được khuyên nên kiểm tra y tế nếu có các dấu hiệu đau nhức khớp, cứng khớp hoặc khó di chuyển.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Thông tin thành phần Tenofovir

Phụ nữ có thai:

Không có các thông tin lâm sàng về việc sử dụng TDF trên người mang thai. TDF chỉ nên sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích mang lại cao hơn nguy cơ rủi ro cho thai nhi.

Phụ nữ cho con bú:

Người đang dùng tenofovir không nên cho con bú. Một nguyên tắc chung, những người phụ nữ bị nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh lây truyền HIV cho đứa trẻ.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc:

Không có nghiên cứu. Tuy nhiên bệnh nhân nên được thông báo rằng hiện tượng hoa mắt có thể xảy ra trong quá trình sử dụng tenofovir.